In Silico Prediction of Metabolic Fluxes in Cancer Cells with Altered S-adenosylmethionine Decarboxylase Activity

Abstract

У цій роботі досліджено перерозподіл метаболічних потоків у клітині зі зміненою активністю S-аденозилметіонін декарбоксилази (SAMdc, EC: 4.1.1.50) — ключового ферменту поліамінового циклу та спільної мішені для протипухлинної терапії. Для досягнення цих цілей розроблено стехіометричну метаболічну модель, що включає п'ять метаболічних шляхів: поліаміновий, метіоніновий цикли, цикли відновлення метіоніну, цикл фолієвої кислоти та шлях синтезу глутатіону й таурину. Модель ґрунтується на 51 реакції за участю 57 метаболітів, 31 з яких є внутрішніми метаболітами. Усі розрахунки виконано методом балансового аналізу потоків (Flux Balance Analysis). Результат вказує, що інактивація SAMdc призводить до значного збільшення потоків через метіоніновий цикл, синтез таурину та глутатіону й фолатні цикли. Тому за використання терапевтичних засобів, що інактивують SAMdc, необхідно враховувати можливість перепрограмування метаболізму пухлинних клітин. S-аденозилметіонін впливає на метилування серину та активує серинзалежний синтез АТФ de novo. Клітина з виснаженим метіоніном стає метіонінзалежною, шукаючи нові джерела метіоніну. Інактивація SAMdc посилює перетворення S-аденозилметіоніну на гомоцистеїн, а потім на метіонін. Вона також інтенсифікує процес транссульфурування, активуючи синтез глутатіону та таурину.

This paper investigates the redistribution of metabolic fluxes in the cell with altered activity of S-adenosylmethionine decarboxylase (SAMdc, EC: 4.1.1.50), the key enzyme of the polyamine cycle and the common target for antitumor therapy. To address these goals, a stoichiometric metabolic model was developed that includes five metabolic pathways: polyamine, methionine, methionine salvage cycles, folic acid cycle, and the pathway of glutathione and taurine synthesis. The model is based on 51 reactions involving 57 metabolites, 31 of which are internal metabolites. All calculations were performed using the method of Flux Balance Analysis. The outcome indicates that the inactivation of SAMdc results in a significant increase in fluxes through the methionine, the taurine and glutathione synthesis, and the folate cycles. Therefore, when using therapeutic agents inactivating SAMdc, it is necessary to consider the possibility of cellular tumor metabolism reprogramming. S-adenosylmethionine affects serine methylation and activates serine-dependent de novo ATP synthesis. Methionine-depleted cell becomes methionine-dependent, searching for new sources of methionine. Inactivation of SAMdc enhances the transformation of S-adenosylmethionine to homocysteine and then to methionine. It also intensifies the transsulfuration process activating the synthesis of glutathione and taurine.